Covid-19: Variante genética comum é ligada à mortalidade pela doença em artigo

Pode ser a peculiaridade mais desconcertante da Covid-19: O que se manifesta como sintomas menores e semelhantes aos da gripe em alguns indivíduos se transforma em doença grave, incapacidade e até morte em outros. Um novo artigo publicado na revista Nature pode explicar os fundamentos genéticos dessa dicotomia.

Os pesquisadores demonstraram que camundongos com variantes genéticas anteriormente ligadas à doença de Alzheimer corriam maior risco de morrer quando infectados com Covid-19. E uma análise retrospectiva sugere que os pacientes com essas mesmas variantes genéticas eram mais propensos a morrer de Covid durante a pandemia.

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Como 3% da população mundial possui essas variantes genéticas, as descobertas podem ter implicações para centenas de milhões de indivíduos em todo o mundo. “Está claro que idade, sexo e certas condições prévias, como diabetes, aumentam o risco de resultados prejudiciais, mas esses fatores não explicam totalmente o espectro de resultados da Covid”, diz Sohail Tavazoie, professor de Leon Hess da Universidade Rockefeller. “Esta é a primeira vez que vimos uma variante genética tão comum associada à mortalidade por Covid”.

Em trabalhos anteriores, o laboratório de Tavazoie estudou um gene chamado APOE, que desempenha um papel na metástase do câncer. Depois de demonstrar que o gene suprime a disseminação do melanoma e regula as respostas imunes antitumorais, ele e sua equipe começaram a examinar suas diferentes formas, ou alelos, mais de perto.

A maioria das pessoas tem uma forma chamada APOE3, mas 40% da população carrega pelo menos uma cópia da variante APOE2 ou APOE4. Indivíduos com APOE2 ou APOE4 produzem proteínas que diferem da proteína APOE3 por um ou dois aminoácidos. Um ou dois aminoácidos fazem a diferença.

Indivíduos com APOE4 correm maior risco de desenvolver Alzheimer e aterosclerose, e Tavazoie e Benjamin Ostendorf, pós-doutorando em seu laboratório, demonstraram que APOE4 e APOE2 afetam a resposta imune contra o melanoma.

À medida que a pandemia avançava, Tavazoie e Ostendorf começaram a se perguntar se as variantes da APOE também poderiam afetar os resultados do Covid. “Tínhamos analisado apenas doenças não infecciosas”, diz ele. “Mas e se as variantes da APOE também tornassem as pessoas vulneráveis ​​a um agente infeccioso, como o SARS-CoV-2? Elas poderiam causar diferentes respostas imunes contra um vírus?”

Para descobrir, Tavazoie e seus colegas expuseram pela primeira vez mais de 300 camundongos projetados para transportar APOE humano a uma versão adaptada ao rato do SARS-CoV-2 produzida pelos colegas Hans-Heinrich Hoffmann e Charles M. Rice.

Eles descobriram que camundongos com APOE4 e APOE2 eram mais propensos a morrer do que aqueles com o alelo APOE3 mais comum.

“Os resultados foram impressionantes”, diz Ostendorf, principal autor do estudo. “Uma diferença em apenas um ou dois aminoácidos no gene APOE foi suficiente para causar grandes diferenças na sobrevivência de camundongos com Covid-19”.

Camundongos com APOE2 e APOE4 também tiveram mais vírus se replicando em seus pulmões e mais sinais de inflamação e danos nos tecidos. No nível celular, os pesquisadores descobriram que o APOE3 parecia reduzir a quantidade de vírus que entra na célula, enquanto os animais com as outras variantes tinham respostas imunes menos potentes ao vírus. “Juntos, esses resultados sugerem que o genótipo APOE afeta os resultados da Covid de duas maneiras, modulando a resposta imune e impedindo que o SARS-CoV-2 infecte células”, diz Ostendorf.

O laboratório então se voltou para estudos retrospectivos em humanos. Em análise de 13 mil pacientes no Biobank do Reino Unido, os pesquisadores descobriram que indivíduos com duas cópias de APOE4 ou APOE2 eram mais propensos a morrer de Covid-19 do que aqueles com duas cópias de APOE3 (aproximadamente 3% dos indivíduos têm duas cópias de APOE2 ou APOE4, representando cerca de 230 milhões de pessoas em todo o mundo).

Tavazoie enfatiza que não há evidências de que 40% dos indivíduos portadores de apenas um desses alelos estejam em risco aumentado. Além disso, ele diz que aqueles com dois alelos APOE2 ou APOE4 provavelmente correm risco menor hoje do que os dados indicam. “A vacinação muda o quadro. Os dados do UK Biobank abrangem a duração da pandemia e muitos dos indivíduos que morreram no início provavelmente teriam sido protegidos se tivessem sido vacinados.”, diz.

No futuro, Tavazoie espera ver estudos prospectivos sobre a ligação entre APOE e resultados distintos da Covid. “Já demos o primeiro passo, mas, para serem clinicamente úteis, esses resultados precisarão ser avaliados em ensaios prospectivos em humanos que testam indivíduos quanto a seus genótipos APOE e contabilizam a disponibilidade de vacinação, algo que não estava disponível no início da pandemia e melhoraria os resultados da Covid-19 em todos os genótipos de APOE”, continuou.

Se estudos futuros confirmarem ligação entre os resultados da APOE e da Covid, os médicos podem recomendar que indivíduos com APOE4 ou APOE2 sejam priorizados para vacinações, reforços e terapias antivirais.

A triagem para APOE é bastante rotineira e barata e muitos indivíduos já conhecem suas variantes de APOE, porque testes genéticos comerciais, como o 23andMe, o usam para avaliar o risco de Alzheimer. Ao mesmo tempo, Tavazoie adverte que a triagem de uma variante genética ligada à doença de Alzheimer não é isenta de obstáculos éticos, uma vez que muitas pessoas preferem não saber se estão predispostas a uma doença neurodegenerativa incurável.

De sua parte, Tavazoie planeja também examinar mais de perto como o APOE interage com vários sistemas biológicos. A ligação entre APOE4, Alzheimer e Covid, por exemplo, levanta a possibilidade de que esse gene possa desempenhar um papel nas complicações neurocognitivas que surgem em alguns pacientes com Covid-19. “Queremos entender melhor a função da APOE estudando como ela molda o comportamento das células nesses contextos díspares de câncer, demência e, agora, infecção viral”, completou.

Com informações de Medical Xpress

Imagem destacada: Corona Borealis Studio/Shutterstock

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